余金權課題組，2025年最新Nature！

導讀

近日，斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金權教授課題組在Nature上報道了多種甲基 β-C-H 功能化，包括分子間芳基化、羥基化；酮和羧酸酯與單保護氨基中性酰胺(MPANA)配體的分子內C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯。MPANA配體和HBF4的組合原位生成陽離子Pd(II)配合物對于實現反應性至關重要。這些反應與環(huán)酮和內酰胺的相容性提供了一種獲取螺環(huán)和稠環(huán)系統(tǒng)的方法。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-024-08281-4

陽離子Pd配合物對酮和酯進行β-C-H鍵功能化

盡管開發(fā)用于酮和醛的催化瞬態(tài)導向基(TDG)在概念上很有吸引力，但由于酮位阻大，亞胺形成速度較慢，因此底物僅限于含有α-次甲基-H的無位阻酮。因此，在不使用外部導向基的情況下開發(fā)酮和酯的多種β-C(sp3)-H活化反應具有挑戰(zhàn)性(圖1a)。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業(yè)資源聚合服務平臺。

圖1. 游離酮和酯導向的挑戰(zhàn)和策略

（圖片來源：Nature）

主要的挑戰(zhàn)是由于酮和酯與其他報道的導向基相比具有較低的σ螯合能力，導致Pd(II)/底物親和力較弱，這在使用CMD活性羧酸鹽的標準C-H活化方案中尤其成問題。首先，作者提出強Bronsted德酸添加劑將有效地與Pd(II)結合的乙酸鹽相互作用，促進乙酸鹽的解離，并將平衡轉向Pd(II)-酮結合。其次，作者預測，用中性酰胺取代之前使用的 MPAA配體中的羧酸鹽將在與底物和配體結合時保留鈀中間體的陽離子特性，這可以進一步增強催化劑-底物親和力（圖1b）。在這里，余金權課題組報道了通過使用強酸添加劑和新開發(fā)的單保護氨基中性酰胺(MPANA)配體，實現由天然酮和羧酸酯導向的配體甲基β-C-H官能化。這些反應與環(huán)狀底物具有良好的相容性，為獲取螺環(huán)和稠環(huán)體系提供了一種獨特的方法。值得注意的是，甲基β-C-H羥基化也可使用過氧化氫或水實現。機理和DFT研究證明了 MPANA配體支持的陽離子Pd在增強催化劑-底物親和力和加速C-H裂解步驟方面發(fā)揮著關鍵作用（圖1c）。

酮導向甲基C-H官能化的開發(fā)始于以3,3-二甲基-6-苯基己烷-2-酮(1a)為模型底物、以4-碘甲苯為偶聯配偶體的分子間β-C-H芳基化（圖2a）。作者提出在配體上安裝合適的中性弱配位基團可以保留反應性陽離子Pd中心。為了驗證這一假設，合成了一種單保護的α-氨基中性酰胺(MPANA, L7′)配體，該配體含有中性酰胺部分作為弱σ-供體，-NHAc作為CMD堿基。L7′可提供32％產率，切換到六元螯合MPANA配體(L1-L4)可獲得高達95％的產率。在沒有配體的情況下，沒有得到芳基化產物。常規(guī)添加劑篩選表明，強酸（如三氟甲磺酸或四氟硼酸）對反應性至關重要，因為當添加弱酸或相應的鹽時沒有觀察到反應（圖2b）。

在獲得優(yōu)化條件后，作者以1a作為模型底物，考察了芳基碘化物(ArI)偶聯配偶體的范圍（圖2c）。各種電子變化的對位取代芳基碘化物，得到產率為52-92%的β-芳基化酮（2a-2l）。一般來說，帶有更強σ供體基團的芳基碘化物的產率低于帶有較弱σ供體基團的芳基碘化物（如，2g對2h）。間位取代的芳基碘化物在反應中也表現良好。還測試了鄰位的氟化物和甲氧基取代物，產率分別為68%和50%（2t、2u）。此外，3,5-雙(三氟甲基)取代的苯基碘化物發(fā)生反應，產率為53%（2v），得到所需產物。接下來，考察了酮類的反應范圍（圖2d）。帶有α-偕二甲基基團和正己基鏈的脂肪族酮可得到產率為70%的β-芳基化產物（3b），其中包括10% 的二芳基化產物。相比之下，α-三甲基取代的酮提供了更高的二芳基化產物比例(3c)，這可能是因為反應性甲基β-C-H鍵的數量增加。2,2-二甲基環(huán)己烷-1-酮(1d)可以在酮的β-位上進行芳基化，產率為51%，表明該方案與環(huán)酮兼容。此外，對于含有單個α-甲基的各種酮(3e-3k)，觀察到了良好的產率。與之前報道的亞胺TDG化學（主要限于甲基酮）不同，該策略也成功擴展到具有不同取代模式的酮(3m-3r)?？梢匀萑梯^大的取代基，如環(huán)狀環(huán)和異丙基，產率為50-94% (3s-3u)。然而，這種方法僅限于α-季碳中心上的甲基。與結構相似的酮(2a, 3s)相比，羧酸酯也能夠導向C-H芳基化，產率略有降低，為60-62% (3v, 3w)。酮(1a)和酯(1w)的競爭實驗表明，在此方案下，酮的反應性比酯高得多。

圖2. 配體、條件開發(fā)和底物范圍

（圖片來源：Nature）

為了進一步說明該催化體系的反應性，接下來探索了其他具有挑戰(zhàn)性的轉化的發(fā)展。經過廣泛的條件篩選，使用L2和Selectfluor作為氧化劑開發(fā)了分子內甲基C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯（圖3a）。該反應的底物適用性表明，帶有單個α-甲基（4a、4c-4e）或α-偕二甲基（4b）的脂肪族酮都是相容的，可以以中等至良好的產率得到四氫化萘產品。還測試了非反應側具有不同空間位阻的酮。雖然乙基取代的酮(4i)的產率較低，但其他大分子或非大分子酮表現良好，產率可達50-70% (5j-5o)。含有雜原子官能團的底物(4p-4t)也以合成有用的產率(28-65%)發(fā)生反應。含有α-H的底物的產率為34% (5u)。用α-芐基取代的酮獲得了茚滿骨架，產率中等至良好(5v-5y)。該反應也適用于羧酸酯(5z)。鑒于該方法在構建四氫化萘和茚滿骨架方面的強大功能，通過將α-甲基與連接到環(huán)酮的芳環(huán)縫合在一起來構建螺環(huán)或稠合環(huán)（圖3b）。β-苯基或芐基取代的環(huán)酮表現出良好的反應性（7a-7c）。從相應的環(huán)己基酮中分別以56%和81%的產率獲得了[5,6]和[6,6]-螺酮（7d、7e）。芳環(huán)上的鹵素取代是可以容忍的，為進一步的轉化提供了合成手柄（7f-7h）。此外，1,3-二酮底物也是可以容忍的（7i、7j）。天然酰胺導向的C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯反應，產率為69%的[6,6]-螺內酰胺(7k)，該單元在組蛋白去乙?；敢种苿┲泻苡袃r值。7e的貝克曼重排和Baeyer-Villiger氧化分別形成螺內酰胺/內酯，體現了其用于生成復雜螺環(huán)結構的實用性。

圖3. 通過甲基C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯形成分子內C-C鍵

（圖片來源：Nature）

上述分子內C-C鍵形成反應的發(fā)現促使作者研究該催化系統(tǒng)是否能夠使甲基-C-H與雜原子官能化。經過全面測試，成功實現了酮和羧酸酯的甲基β-C-H乙酰氧基化，產率高達72%，以L3為最佳配體（圖4）。該轉化對α-三甲基取代和環(huán)狀酮（9a-9d）以及含α-偕二甲基的底物（9e、9f）具有良好的產率；然而，對僅含有一個α-甲基取代基的底物（9g、9h）的產率略有降低?；陔s原子的功能團，如氯、氟和酰胺（8i-k），也是可接受的。該反應可以接受多重取代，甲基和直鏈取代酮的產率略低于環(huán)己基和環(huán)戊基取代酮（9l-9r）。使用羧酸酯作為導向基會導致反應性與酮相比降低（9t）。此外，使用相應的酸酐時可以獲得其他烷氧基化產物（9u-9w）。為了進一步擴大該催化體系的實用性，在使用35 wt%水性H2O2的優(yōu)化條件下，可以中等產率生成相應的β-羥基酮（10a、10b）。具有大量取代基的酮以良好的產率生成10c和10d。相比之下，甲基酮以中等產率反應（10e）。這種親核進攻的普遍性進一步通過以硝酸鈉為偶聯配偶體的β-硝基化得到證實，以40%的產率得到10f。

圖4. 分子間甲基 β-C-H氧化：底物范圍

（圖片來源：Nature）

接下來，作者開始研究陽離子Pd物種在此反應中的作用。芳基化產物β-位上沒有氘的引入表明C-H裂解步驟是不可逆的。α-氘的缺乏意味著沒有烯醇化，支持酮與中性羰基氧的配位。平行動力學同位素效應值為6.1，表明C-H裂解是速率決定性的。同樣的實驗也表明在分子內C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯中存在速率限制性的不可逆C-H裂解。計算研究表明，C-O鍵形成步驟涉及有利的外層SN2型機制，與內層C-O還原消除相比，過渡態(tài)能量低12.8 kcal mol-1。

總結

余金權團隊報道了取代基較大的酮和羧酸酯無需外源導向基的幫助，即可在甲基β-位上有效地用多個官能團進行官能化，證明了弱σ螯合定向 C(sp3)-H官能化的能力。Bronsted酸添加劑和配體設計可保持Pd(II)中心的陽離子性，這對于增強催化劑-底物結合和反應性至關重要。該方案的實用性通過簡潔地制備螺環(huán)和稠合環(huán)狀化合物得到證明。
文獻詳情：

β-C?H bond functionalization of ketones and esters by cationic Pd complexes.
Yi-Hao Li, Nikita Chekshin, Yilin Lu & Jin-Quan Yu*.
Nature, 2024

DOI：10.1038/s41586-024-08281-4