從傳染源到科技先鋒，科學(xué)家真能讓蚊子變身“防瘧助手”？

蚊子，一直被視為人類歷史上最令人頭疼的昆蟲之一。它們的叮咬不僅帶來(lái)惱人的瘙癢，更嚴(yán)重的是，它們是多種致命疾病的主要傳播媒介。迄今為止，全球已發(fā)現(xiàn)超過(guò) 300 種由蚊子傳播的病毒，其中包括瘧疾、黃熱病、登革熱和寨卡病毒等。這些疾病對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了巨大的威脅，令人談蚊色變。事實(shí)上，如果將傳播的疾病帶來(lái)的死亡也算上，蚊子當(dāng)之無(wú)愧是全球殺人最多的動(dòng)物。

然而，荷蘭萊頓大學(xué)的科學(xué)家最近取得了一項(xiàng)突破性進(jìn)展：通過(guò)對(duì)瘧原蟲進(jìn)行創(chuàng)新性的基因改造，使蚊子能夠攜帶改造后的瘧原蟲為人類接種疫苗。這一技術(shù)的成功，或?qū)⑹刮米訌牧钊藚拹旱摹叭祟惞珨场睋u身一變，成為保護(hù)健康的“防瘧助手”。這到底是怎么回事呢？下面咱們就來(lái)聊聊。

蚊子能為人類“打疫苗”？

瘧疾，是一種由瘧原蟲引起的傳染病，主要通過(guò)受感染的按蚊叮咬傳播給人類。瘧疾主要在熱帶和亞熱帶地區(qū)流行，尤其是非洲和東南亞地區(qū)，發(fā)病率較高。盡管目前已有兩種獲批準(zhǔn)的瘧疾疫苗，瘧疾依然每年感染約 2.5 億人，導(dǎo)致全球約 60 萬(wàn)人死亡，是全球公共衛(wèi)生面臨的重大挑戰(zhàn)之一。

青蒿素和其他抗瘧藥聯(lián)用的“青蒿素聯(lián)合療法”是治療惡性和重癥瘧疾的推薦療法，2015 年中國(guó)科學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 圖源：新華社

瘧原蟲是如何通過(guò)蚊子進(jìn)入人體的呢？普通的帶有瘧原蟲的雌性按蚊叮咬人類后，瘧原蟲的幼蟲會(huì)隨蚊子的唾液注入人的血液中。瘧原蟲在人體內(nèi)經(jīng)過(guò) 7 到 14 天發(fā)育成熟后，進(jìn)入紅血球并迅速繁殖，導(dǎo)致紅血球破裂。當(dāng)紅血球破裂時(shí)，新一代的瘧原蟲被釋放到血液中，繼續(xù)感染更多的紅血球，形成惡性循環(huán)，甚至可能致人死亡。

與此不同的是，經(jīng)過(guò)基因工程改造的“改良版瘧原蟲”GA2 在感染人體后大約 6 天便會(huì)停止進(jìn)一步發(fā)育，不會(huì)引起紅血球破裂，也不會(huì)導(dǎo)致接種者患上瘧疾，但是能夠有效激發(fā)免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮類似疫苗的保護(hù)作用。

為了測(cè)試接觸寄生蟲是否有助于人類對(duì)瘧疾產(chǎn)生免疫力，研究人員進(jìn)行了小規(guī)模的臨床試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組的參與者首先被攜帶“改良版瘧原蟲”GA2 的蚊子叮咬，三周后再接觸攜帶普通瘧原蟲的蚊子。結(jié)果顯示，89%被 GA2 蚊子叮咬的參與者在接觸攜帶瘧原蟲的蚊子后未感染疾病，其保護(hù)率要高于目前已獲批準(zhǔn)的兩種瘧疾疫苗（保護(hù)率約為 75%），也高于感染人體后 24 小時(shí)便停止發(fā)育的改良瘧原蟲 GA1（約 13%）。

盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但要實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用，目前的臨床實(shí)驗(yàn)規(guī)模只有 20 人，因此蚊子疫苗的安全性和有效性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，要實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。

以蚊治蚊？

為了防治通過(guò)蚊子傳播的傳染病，這不是科學(xué)家第一次對(duì)蚊子下手。

早在 2010 年，中山大學(xué)與密歇根州立大學(xué)熱帶病蟲媒控制聯(lián)合研究中心的奚志勇教授團(tuán)隊(duì)，給伊蚊注射了一種改良內(nèi)共生細(xì)菌——沃爾巴克氏體，成功阻斷了伊蚊傳播登革熱病毒的能力。

登革熱是一種通過(guò)伊蚊傳播的疾病，感染登革熱病毒后，患者可出現(xiàn)高熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀，嚴(yán)重者可能發(fā)展為出血熱或休克癥候群，危及生命。目前仍沒(méi)有特效的抗病毒藥物能夠直接治療登革熱。

研究發(fā)現(xiàn)，注射沃爾巴克氏體后，沃爾巴克氏體能抑制登革熱主要的傳播媒介——埃及伊蚊體內(nèi)的登革病毒復(fù)制和傳播，從而阻止了病毒的傳染。此外，沃爾巴克氏體的免疫特性還能遺傳給蚊子的后代，進(jìn)一步降低了蚊子傳播登革熱的風(fēng)險(xiǎn)。后來(lái)，奚志勇教授團(tuán)隊(duì)將這一方法進(jìn)一步擴(kuò)展到瘧疾、寨卡病毒等疾病防治，開(kāi)創(chuàng)了蚊蟲免疫調(diào)控的新思路。

田間地點(diǎn)、釋放時(shí)間表和 HC 雄性釋放對(duì)幼蟲的抑制 圖源：文獻(xiàn)[6]

2016 年，奚教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)，開(kāi)始在廣州兩個(gè)孤立的河流島嶼的居民區(qū)大規(guī)模投放注射過(guò)三重沃爾巴克氏體的“絕育雄蚊”。這些“絕育雄蚊”與野外雌蚊交配后無(wú)法產(chǎn)卵，導(dǎo)致種群無(wú)法繁殖。

通過(guò)維持一定時(shí)間的優(yōu)勢(shì)比例，最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)野外蚊子種群的壓制，達(dá)到控制甚至根除傳病蚊種的效果。在兩年的時(shí)間里，團(tuán)隊(duì)釋放了數(shù)百萬(wàn)只“絕育雄蚊”，成功使這兩個(gè)居民區(qū)的野生白紋伊蚊種群幾乎完全消失。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，釋放的范圍也已經(jīng)逐步擴(kuò)大到廣東多個(gè)城市。

正在釋放“絕育雄蚊“的科研人員 圖源：廣州日?qǐng)?bào)

以蚊子為老師？

除了防治傳染病，科學(xué)家們還從蚊子身上汲取了很多靈感，用于仿生科技。

你可能會(huì)好奇，為什么蚊子吸血時(shí)幾乎沒(méi)有痛感，而打針時(shí)卻如此疼痛？這是因?yàn)槲米拥目谄髌骄L(zhǎng)度僅為 1.5 毫米，直徑卻不到 0.1 毫米，細(xì)得幾乎感覺(jué)不到。而我們常見(jiàn)的注射器針頭直徑通常在 0.45 到 0.7 毫米之間，比蚊子的口器粗至少四倍以上。

蚊子口器的掃描電鏡圖像，顯示上頜骨和盂唇的元素 圖源：文獻(xiàn)[4]

這么細(xì)小的口器是如何輕松刺破我們的肌膚的？通過(guò)顯微鏡觀察，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)蚊子的口器由多個(gè)部分組成，包括上唇、下唇、舌、上顎和下顎。蚊子吸血時(shí)，最先攻擊的是上顎，它像一根鋒利的針刺入皮膚；接著，下顎帶有鋸齒，反復(fù)切割皮膚，幫助口器深入。蚊子的上顎和下顎會(huì)以每秒 10~15 次的頻率，反復(fù)刺入和切割，尋找合適的毛細(xì)血管。當(dāng)蚊子找到合適的血管后，舌就開(kāi)始注入唾液，防止血液凝固，并麻醉皮膚減少痛感。最后，上唇負(fù)責(zé)插入血管，開(kāi)始吸血。

從蚊子口器中汲取靈感，美國(guó)天普大學(xué)的科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種仿生手術(shù)針。通過(guò)使用聚氯乙烯凝膠進(jìn)行測(cè)試，他們發(fā)現(xiàn)這種特殊結(jié)構(gòu)的針頭比普通針頭更高效。與傳統(tǒng)針頭相比，鋸齒狀的針頭在穿透凝膠時(shí)減少了約 60%的阻力，同時(shí)使組織變形的面積減少了約 36%。如果再模仿蚊子口器的振動(dòng)方式，摩擦阻力還可以進(jìn)一步降低約 10%。

3D 打印的蚊子靈感針頭 圖源：文獻(xiàn)[4]

此外，2023 年，中國(guó)科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所的研究團(tuán)隊(duì)也受蚊子口器結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，研制出一種仿生柔性神經(jīng)探針。該探針能夠穿透硬腦膜，實(shí)現(xiàn)多腦區(qū)的微創(chuàng)植入，并可感知植入過(guò)程中顱內(nèi)血管的存在，提供損傷預(yù)警。這進(jìn)一步展示了仿生設(shè)計(jì)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。

從基因工程改造的瘧原蟲、沃爾巴克氏體的生物防治策略，到仿生技術(shù)的應(yīng)用，科學(xué)家們通過(guò)創(chuàng)新手段，不僅有效抑制了蚊子傳播疾病的能力，還從蚊子的生物機(jī)制中汲取了許多寶貴的靈感，推動(dòng)了醫(yī)學(xué)和工程技術(shù)的進(jìn)步。未來(lái)，蚊子或許會(huì)成為推動(dòng)公共衛(wèi)生和科技創(chuàng)新的重要“橋梁”。

參考文獻(xiàn)

[1] 殷啟凱 , 付士紅 , 王環(huán)宇 , 梁國(guó)棟. 我國(guó)蚊傳蟲媒病毒及蚊傳蟲媒病毒病現(xiàn)狀及展望. 中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué). 2024, 24(4): 478-485 https://doi.org/10.13604/j.cnki.46-1064/r.2024.04.21

[2] Lamers O A C, Franke-Fayard B M D, Koopman J P R, et al. Safety and Efficacy of Immunization with a Late-Liver-Stage Attenuated Malaria Parasite[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(20): 1913-1923.

[3] Kudiabor H. This malaria vaccine is delivered by a mosquito bite[J]. Nature.

[4] Gidde S T R, Islam S, Kim A, et al. Experimental study of mosquito-inspired needle to minimize insertion force and tissue deformation[J]. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine, 2023, 237(1): 113-123.

[5] Singh B, Ahmad K A, Murugaiah M, et al. Quasi-steady aerodynamic modeling and dynamic stability of mosquito-inspired flapping wing pico aerial vehicle[J]. Frontiers in Robotics and AI, 2024, 11.

[6] Zheng X, Zhang D, Li Y, et al. Incompatible and sterile insect techniques combined eliminate mosquitoes[J]. Nature, 2019, 572(7767): 56-61.

[7] Bian G, Xu Y, Lu P, et al. The endosymbiotic bacterium Wolbachia induces resistance to dengue virus in Aedes aegypti[J]. PLoS pathogens, 2010, 6(4): e1000833.

[8] Bian G, Joshi D, Dong Y, et al. Wolbachia invades Anopheles stephensi populations and induces refractoriness to Plasmodium infection[J]. Science, 2013, 340(6133): 748-751.

策劃制作

作者丨Denovo 團(tuán)隊(duì)

審核丨王多全 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病預(yù)防控制所（國(guó)家熱帶病研究中心） 研究員

孟鳳霞 中國(guó)疾控中心傳染病所 研究員

策劃丨丁崝

責(zé)編丨丁崝

審校丨徐來(lái)、林林