中國科大建立烷基胺動(dòng)態(tài)排序新范式

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢民教授課題組發(fā)展了一種新型的烷基胺動(dòng)態(tài)排序策略，開拓性地將其長期深耕的氮雜三元環(huán)鈀絡(luò)合物——Huang-Complex作為胺的識(shí)別工具，實(shí)現(xiàn)了對(duì)具有相似結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的胺同系物的精準(zhǔn)識(shí)別與有序組裝，以優(yōu)秀的化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性構(gòu)建了一系列非對(duì)稱手性1,3-二胺。相關(guān)研究結(jié)果以“Dynamic amine sorting enables multiselective construction of unsymmetrical chiral diamines”為題發(fā)表在國際知名期刊《自然·化學(xué)》上。

在原子或分子水平操控合成子，并高效、高選擇性地將其組裝成功能分子，是合成化學(xué)的終極追求之一。其中，對(duì)具有微小差異的分子同系物進(jìn)行精確識(shí)別是實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的先決條件。在藥物化學(xué)中，高化學(xué)和立體選擇性地組裝不同的胺同系物，以合成具有獨(dú)特藥理化學(xué)性質(zhì)的非對(duì)稱手性二胺，是合成化學(xué)家們長期探索的重要課題之一。然而，由于富電子的胺同系物通常具有相似的三維結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)，并且它們對(duì)過渡金屬催化劑存在著毒化作用，這一愿景目前仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。迄今為止，絕大多數(shù)非對(duì)稱二胺的合成仍需通過多步反應(yīng)才能實(shí)現(xiàn)，而一步雙胺化反應(yīng)則僅限于引入兩個(gè)相同的含氮官能團(tuán)。在這一背景下，開發(fā)一種變革性的策略對(duì)胺的活性進(jìn)行精準(zhǔn)排序，以實(shí)現(xiàn)對(duì)胺同系物的高效識(shí)別和精準(zhǔn)組裝，顯得尤為重要。

圖1 動(dòng)態(tài)胺排序策略構(gòu)建非對(duì)稱手性二胺

在動(dòng)態(tài)組合化學(xué)（DCC）中，利用酶作為生物受體，在特殊的生物和化學(xué)體系中已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了脂肪胺在亞胺形式下的高選擇性識(shí)別。受此啟發(fā)，同時(shí)結(jié)合課題組對(duì)氮雜三元環(huán)鈀絡(luò)合物獨(dú)特反應(yīng)活性的深入理解，研究團(tuán)隊(duì)提出，通過不同N,O-縮醛對(duì)零價(jià)鈀氧化加成所形成的環(huán)鈀絡(luò)合物的反應(yīng)活性差異，也許能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)脂肪胺的高效區(qū)分。具體而言，富電子的脂肪胺由于更好的配位能力，優(yōu)先和鈀催化劑生成穩(wěn)定的三元環(huán)鈀絡(luò)合物并發(fā)生胺甲基化反應(yīng)，而缺電子的胺則傾向于游離在體系中發(fā)生后續(xù)的胺化反應(yīng)。基于此，研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一種鈀催化的動(dòng)態(tài)胺排序策略，從兩種或多種不同的胺，共軛二烯和多聚甲醛出發(fā)，以優(yōu)秀的化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性構(gòu)建了一系列非對(duì)稱手性1,3-二胺。

圖2 代表性反應(yīng)實(shí)例

這一動(dòng)態(tài)胺排序策略擁有非常強(qiáng)大的對(duì)胺同系物進(jìn)行識(shí)別的能力，能精準(zhǔn)區(qū)分環(huán)狀脂肪胺和非環(huán)狀脂肪胺、缺電子的非環(huán)狀脂肪胺和富電子的非環(huán)狀脂肪胺、脂肪胺和亞砜亞胺以及脂肪胺和芳香胺的胺源組合（圖2）。作為這一策略在生物活性分子合成中高效應(yīng)用的體現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)還成功實(shí)現(xiàn)了一種PARP inhibitor 和天然產(chǎn)物 (-)-coniceine 的形式全合成，以及一種NR2B 拮抗劑的全合成。

《自然·化學(xué)》雜志審稿人對(duì)該工作給予了高度評(píng)價(jià)，稱該項(xiàng)工作“在精確識(shí)別具有微小差異的分子領(lǐng)域邁出了重要的一步”（this work takes an important step towards addressing the ambitious challenge in sorting highly similar building blocks; the authors tackled significant issues in physical and life sciences, namely, the precise recognition of molecules with imperceptible differences）。這種獨(dú)特的動(dòng)態(tài)胺排序策略解決了長期以來胺同系物難以精確區(qū)分及有序引入的挑戰(zhàn)。從更長遠(yuǎn)的角度來看，這一成功表明：酶可能不再是對(duì)具有高度相似性的構(gòu)建塊進(jìn)行反應(yīng)活性排序的唯一選擇，因?yàn)榫脑O(shè)計(jì)的金屬配合物能夠提供更靈活和普適的替代方案，來控制復(fù)雜合成中的精細(xì)選擇性。

黃漢民教授團(tuán)隊(duì)十余年來致力于過渡金屬催化的胺甲基化反應(yīng)研究，發(fā)展了近鄰雜原子穩(wěn)定的金屬活性中間體導(dǎo)向的催化策略，發(fā)明了“Huang-complex”環(huán)鈀活性中間體(J. Am. Chem. Soc.2012,134, 20613;Acc. Chem. Res.2021,54, 4305 ), 以其為導(dǎo)向配合物(Leading-complex)，發(fā)展了C-N鍵復(fù)分解等基元新反應(yīng)，系統(tǒng)性地建立了一系列鈀催化C-C和C-N成鍵新反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc.2013,135, 18327;J. Am. Chem. Soc.2015,137, 12490;J. Am. Chem. Soc.2016,138, 4314;J. Am. Chem. Soc.2020,142, 18341;J. Am. Chem. Soc.2021,143, 12467;Angew. Chem. Int. Ed.2014,53, 7272;Angew. Chem. Int. Ed.2015,54, 7657;Angew. Chem. Int. Ed.2017,56, 2473;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202215325;Chem. Sci.2022,13, 2317;Chem Catal.2022,2, 2034;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202311603;Nat. Catal.2023,6, 847–857.Nat. Comm.2024, DOI:10.1038/s41467-024-54328-5)，已取得了一系列重要的階段性成果。